近日，博生吉研发团队的MUC1-CAR-T临床1期试验案例在《SCIENCE CHINA Life Sciences》的CAR-T专刊上正式发表。众所周知，针对CD19靶点的CAR-T临床试验取得了巨大进展。例如，2015年12月5日诺华在ASH会议上公布了其靶向CD19分子的CAR-T（CTL019）在治疗难治、复发急性淋巴性白血病（ALL）方面的2期临床数据，2期数据与2014年公布的1期数据惊人的相似，完全缓解率（CR）分别高达93%（55/59）和92%（36/39）。其它研究机构的CD19-CAR-T的临床试验也取得了相似的成效。然而，CAR-T技术在实体肿瘤上的探索才刚刚开始，在已开展的临床试验中没有表现出类似血液肿瘤的治疗效果，显示出CAR-T技术在实体肿瘤治疗上还有很长的道路要走，还有许多技术困难需要克服。
然而，实体肿瘤庞大的患者群体、以及较低的5年治疗生存率，使得CAR-T技术应用于实体肿瘤的治疗成为了普遍关注的焦点。在实体肿瘤的CAR-T治疗上，肿瘤免疫抑制微环境的敌意、CAR-T细胞的归巢受损、CAR-T细胞浸润肿瘤组织时遇到的胞外基质屏障、以及实体肿瘤内部高度缺氧的环境等等，都成为了CAR-T技术在实体肿瘤治疗上需要解决的技术难题。还有一点需要特别指出的是：实体肿瘤缺少优秀的CAR-T治疗靶点也是一个限制CAR-T技术应用的挑战。由于CAR-T细胞识别的肿瘤相关抗原也会在正常细胞表达，使得CAR-T细胞的安全性成为首要考量的因素。同时，由于许多肿瘤组织没有理想的CAR-T靶点，造成了CAR-T技术适应症比较狭窄。
博生吉团队为了克服上述提及的诸多挑战，重点开发以MUC1作为实体瘤治疗靶点的CAR-T技术。MUC1属于粘蛋白家族成员，是一种分布于多种正常黏膜的高分子量的糖粘蛋白分子。目前粘蛋白家族已知的成员有10 余种，其中以MUC1研究最为广泛，且最具有应用前景。MUC1多分布于胃肠道、乳腺、呼吸道、胰腺等部位正常上皮细胞的顶端膜上，高度C-糖基化，起到保护上皮细胞的作用，同时可以介导细胞间的信号转导作用及免疫调节。虽然MUC1表达在多种正常细胞表面，但在多种肿瘤中（卵巢癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、结直肠癌等），MUC1往往呈现异常表达，最高可达正常的100倍以上，而且丧失极性分布，并出现异常糖基化及结构改变。MUC1分子在正常细胞和肿瘤细胞表面的结构对比（如上图）可知：由于肿瘤细胞表面有异常糖基化MUC1的表达，使得这类MUC1分子成为CAR-T治疗中具有临床意义的治疗靶点。
美国国家癌症研究所的试点项目列举的75种具有肿瘤相关抗原潜能的蛋白中，MUC1名列第二。但是MUC1分子的复杂结构会造成MUC1抗体对MUC1识别的空间障碍，影响CAR-T治疗效果。因此，博生吉团队经过多年研发，开发出了可以选择性识别肿瘤细胞异常糖基化的MUC1分子的抗体序列。在发布的研究成果中，博生吉的MUC1-CAR-T技术成功地杀伤了转移性精囊腺癌肿瘤组织，初步证实了MUC1作为CAR-T技术治疗靶点的可行性，为实体肿瘤CAR-T肿瘤开辟了新的发展方向。
文献链接：doi: 10.1007/s11427-016-5024-7