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新生抗原特异性TCR-T推进实体瘤治疗,基于Ziopharm的“睡美人”技术显优势

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2019年6月11日,Ziopharm Oncology宣布,美国国家癌症研究所(NCI)提交的研究性新药(IND)申请已获得美国FDA批准,以评估实体瘤临床试验中基于Ziopharm“睡美人”(Sleeping Beauty, SB)平台的TCR-T细胞疗法。这是首个针对实体瘤的非病毒TCR-T疗法获批临床。


在Ziopharm公司获得监管机构批准,将其“睡美人”平台项目推进到实体肿瘤领域四个月后,该公司近日与MD Anderson癌症中心宣布达成一项与Ziopharm的“睡美人”免疫疗法计划有关的新的研发协议,该协议旨在使用非病毒基因转移来稳定表达和临床评估T细胞中的新生抗原特异性T细胞受体(TCRs)



“我们很高兴能加深与MD Anderson癌症中心的合作关系,它为大量不同类型的实体肿瘤患者提供治疗,”Ziopharm公司的首席执行官Laurence Cooper博士表示:“这项新的协议是一个起点,以扩大我们建立的对热点(hotspots)突变和新生抗原有反应的TCR文库和执行两个新的临床试验,一项是利用文库中的TCRs针对KRAS、TP53和EGFR等热点(hotspots)突变的试验,另一项是针对患者特异性新生抗原的个性化TCRs的试验。”


在2015年,双方就建立了一项与CD19特异性CAR-T相关的研究协议。本月初(10月1日)Ziopharm宣布,美国FDA已批准其研究性新药申请(IND)进行1期临床试验,使用基于Ziopharm的SB平台的快速个性化制造(RPM),在基因转移后两天内制造该CD19特异性CAR-T细胞并注入,用于同种异体骨髓移植(BMT)后复发的CD19+白血病和淋巴瘤患者。此次Ziopharm与MD Anderson癌症中心此次的合作将深化双方的现有关系。


根据新协议的条款,Ziopharm公司承诺在2023年之前为TCR-T项目的这一扩展工作提供2000万美元的额外资金,并为美国、欧盟、日本和世界其他地区的临床开发或监管批准提供一些阶段性付款,其余合作款项细节未被披露。


“睡美人”转座系统--更快、更便宜


“睡美人” 转座系统是Tc1/mariner 转座子超家族中的一员,已沉寂了一千多万年,直到1997年,Ivics等才揭示了其转座活性。


转座时转座序列和转座酶,类似于“剪切粘贴”的方式,转座子载体系统转座时可携带一段外源DNA 序列,利用这一特性可以用于转基因、基因筛选及基因治疗等领域具有很好的应用前景。它能在体外培养的大多数脊椎动物的细胞中发生转座,介导外源基因的稳定整合和长期表达。


▲ “睡美人”(SB)技术(图片来源:ziopharam官网)


目前,SB系统已发展为非病毒载体,是除了慢病毒、逆转录病毒之外的另一种非病毒的基因转染新方法,使用电穿孔技术将DNA质粒转移基因到(T)细胞。Cooper曾说,DNA质粒比病毒制造CAR-T细胞所用的慢病毒构建体更便宜,而且睡美人可以“当场”改造T细胞,而不需要等待病毒改造的T细胞在生产设施中生长。鉴于这种快速的制造能力(2天甚至更短),睡美人系统将非常适合用于开发针对新生抗原的转基因TCR疗法。


肿瘤新生抗原---TCR


在癌细胞在发生发展过程中,会产生很多基因突变,部分基因突变也会产生正常组织、正常细胞所没有的蛋白质,这些蛋白质,很有可能也会激活免疫系统,并引来免疫系统对癌细胞的攻击。这些能激活免疫系统(能被免疫细胞所识别)的、由癌细胞基因突变所产生的异常蛋白质(异常抗原),就是Neoantigen(肿瘤新生抗原),通常对每个患者的癌症都是独特的,并且不存在于任何健康的细胞或组织中。


▲ 图片来源:Ziopharm官网


在NCI外科分部主任Rosenberg博士的领导下,Ziopharm和NCI的研究人员利用“睡美人”技术开发的针对新生抗原的转基因TCR疗法已经引入临床。通过这种方法,可以对T细胞进行基因修饰以表达多种肿瘤特异性TCR,Ziopharm认为这些TCR将是成功靶向和治疗转移性实体瘤的基础技术,有望实现真正个性化的细胞治疗


TCR-T在实体瘤中的优势及布局


CAR-T细胞疗法已有两款进入市场,目前只被批准用于治疗血癌,只针对癌细胞表面的一种蛋白质。CAR-T只能识别位于细胞表面的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原,这样的作用方式更直接,不需要抗原呈递的过程。但同时,这也决定了CAR-T疗法更适合表面抗原暴露程度更高的血液肿瘤;不能有效浸润到肿瘤内部,是导致目前实体瘤上疗效不佳的原因之一。


而相比于CAR-T细胞疗法,TCR-T同样是对患者自身的T淋巴细胞进行体外改造,然后将其回输到患者体内杀伤肿瘤的细胞疗法,但这两种疗法识别抗原的机制截然不同。


▲ TCR-T与CAR-T细胞疗法(图片来源:Kite)


TCR-T引入的是一个天然存在的T细胞受体(TCR),通过提高TCR的活性,来增强对癌细胞的杀伤力;而CAR-T引入的则是一个由科学家重新设计靶向肿瘤的CAR抗体,已知有可能导致严重的副作用(如细胞因子风暴)。另外,TCR-T不仅能识别位于细胞表面的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原,还能识别细胞内的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原,这使其在治疗实体瘤方面具有优势。


目前TCR-T已经成为研究热点,国内外许多公司正在布局针对多种癌症类型的TCR-T疗法。


诸如优瑞科、复星凯特、药明巨诺、香雪制药、深圳因诺免疫、广州来恩生物医药、TCR2 Therapeutics、Immunocore、Medigene、Adaptive Biotechnologies、罗氏旗下Genentech、吉利德旗下Kite,以及Bluebird bio等公司已经纷纷布局TCR-T细胞疗法。


今年3月,广州市香雪制药股份有限公司子公司广东香雪精准医疗技术有限公司向国家药品监督管理局提交的TAEST16001注射液新药临床注册申请已获得国内首个TCR-T临床试验许可。


展望


MD Anderson癌症中心研究管理和行业风险投资主管Ferran Prat表示,细胞免疫疗法已被证明是治疗血癌的一种有效的新选择,但在实体瘤中尚未被证明是成功的,他希望研究人员能够打破这一僵局,并将能够推动新一代细胞疗法的发展。